Noblista dla PAP: małe cząsteczki RNA mogą pomóc w leczeniu wielu chorób rzadkich

Odpowiednio zaprojektowane małe cząsteczki RNA, tzw. siRNA (małe interferencyjne RNA), mogą pomóc w leczeniu wielu chorób rzadkich uwarunkowanych genetycznie – ocenia prof. Victor Ambros, laureat Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny w 2024 r. za odkrycie mikroRNA.

Noblista od kilku dni przebywa z wizytą w Polsce, m.in. na zaproszenie Fundacji AGO Alliance Polska.

Obecnie jego badania dotyczą m.in. opracowania terapii dla pacjentów z syndromem AGO. Ta ultrarzadka choroba (a dokładne dwie choroby – syndrom AGO1 i AGO2), która charakteryzuje się zaburzeniami neurologicznymi, fizycznymi i zaburzeniami zachowania, jest efektem spontanicznej (nie dziedzicznej) mutacji w genie Ago1 lub genie Ago2.

Geny te kodują informację na temat białka AGO, które pełni centralną rolę w regulowaniu aktywności genów w mechanizmie tzw. interferencji RNA. Pośredniczą w tym małe cząsteczki RNA o długości średnio 22 par zasad, takie jak – odkryte przez prof. Ambrosa – mikroRNA (obecne w naszych komórkach naturalnie) oraz siRNA (najczęściej pochodzenia wirusowego lub syntetyczne, wprowadzane do komórek z zewnątrz).

Jak przypomniał prof. Ambros w rozmowie z PAP, konkretne mikroRNA po przyłączeniu się do białka Argonaut może regulować aktywność nawet setek genów i w ten sposób koordynować różne procesy w komórce.

– Z terapeutycznego punktu widzenia najbardziej interesujące są siRNA – ocenił noblista. Ich zdolność do wyciszania docelowego RNA oraz zapobiegania produkcji danego białka jest wykorzystywana przez inżynierów genetyków, którzy opracowują terapie dla różnych chorób, w tym również chorób rzadkich uwarunkowanych mutacjami genetycznymi.

Prof. Ambros wyjaśnił, że u pacjentów z syndromem AGO białko Argonaut jest nieprawidłowe i w efekcie jego interakcje z mikroRNA ulegają zakłóceniu. Prowadzi to do rozregulowania aktywności innych genów. Terapia polegałaby na wprowadzeniu do komórek syntetycznego siRNA – zaprojektowanego tak, by jego sekwencja była dopasowana do wadliwej kopii genu Ago, która ma zostać wyciszona. Dzięki temu nie dochodziłoby do powstawania wadliwego białka i można by było zniwelować jego szkodliwy wpływ na organizm.

– Gdy usuniemy produkt zmutowanej kopii genu Ago, jest nadzieja, że objawy choroby złagodnieją – wyjaśnił noblista.

Zaznaczył, że rodzice dzieci z syndromem AGO nie czekają na całkowite wyleczenie. – Jednak każda widoczna poprawa w zakresie objawów będzie dla nich istotna. Jeśli obecnie dziecko wymaga opieki rodzica przez 24 godziny, a dzięki zastosowaniu leczenia skróci się to do ośmiu godzin, to będzie to ogromna różnica i dla dziecka i dla jego rodziny – tłumaczył.

W jego ocenie jest nadzieja, że jeśli to podejście terapeutyczne okaże się skuteczne, można będzie je wykorzystać jako modelowe rozwiązanie w pracach nad terapiami innych rzadkich chorób, które są efektem działania nieprawidłowego produktu zmutowanego genu.

– Możemy używać tej samej metodologii, a zmieniać jedynie sekwencję siRNA, które ma wyciszać uszkodzony w danej chorobie gen – powiedział prof. Ambros.

Zwrócił uwagę, że w syndromie AGO jedna kopia genu pozostaje prawidłowa. W przypadku chorób, w których mutacja jest dziedziczna, tj. gdy mama i/lub tata przenoszą chorobę genetyczną, istotne jest to, czy zahamowanie produkcji nieprawidłowego białka może przyczynić się do złagodzenia objawów u pacjenta.

– Niektóre choroby genetyczne, również rzadkie, mogą być skutkiem utraty jednej kopii genu – zaznaczył prof. Ambros. Wówczas rozwiązaniem będzie raczej zwiększenie aktywności genu i podniesienie produkcji zapisanego w nim białka.

Noblista podkreślił, że obecnie trwają inne badania nad stworzeniem terapii dla pacjentów z AGO, która wykorzystywałaby antysensowne nukleotydy (ASO). Są to jednoniciowe sekwencje RNA (lub DNA), które łączą się bezpośrednio z matrycowym RNA i blokują produkcję danego białka (niszczą mRNA) lub modyfikują jego ostateczny skład. – Obydwa podejścia polegają na maszynerii wewnątrzkomórkowej – powiedział badacz.

W jego ocenie, jeśli chodzi o zrozumienie mechanizmów odpowiedzialnych za regulowanie aktywności genów, są jeszcze tajemnice do wyjaśnienia. Nie chodzi o rolę zupełnie nowej cząsteczki, ale o reguły działania, które jeszcze nie zostały poznane. Dotyczy to na przykład niektórych aspektów procesu translacji, czyli tłumaczenia sekwencji mRNA na sekwencję aminokwasów w białku.

– To bardzo złożony proces, w którym pośredniczy tRNA (inny rodzaj niekodującego RNA). Ostatnio wykazano, że ilości specyficznego tRNA mogą mieć ogromny wpływ na aktywność genów. Wydaje się, że w niektórych nowotworach cząsteczką pobudzająca wzrost guza jest tRNA produkowana w dużych ilościach. Nie wiadomo jeszcze, jak to działa – podsumował.

Amerykański biolog molekularny Victor Ambros jest uznawany za jednego z najwybitniejszych badaczy w dziedzinie regulacji genów i biologii molekularnej. W 2024 r. Komitet Noblowski w dziedzinie fizjologii lub medycyny docenił go (wraz z Garym Ruvkunem) za odkrycie mechanizmu, który pomaga zrozumieć rozwój chorób autoagresywnych, nowotworów czy cukrzycy.

Noblista jest absolwentem Massachusetts Institute of Technology (MIT). Swoją pracę akademicką rozpoczął jako wykładowca na Harvard University, następnie przeniósł się do Dartmouth College. Od 2008 r. jest związany z University of Massachusetts Medical School, gdzie pełni funkcję Silverman Professor of Natural Sciences oraz współdyrektora RNA Therapeutic Institute.

Za swoje osiągnięcia Victor Ambros został uhonorowany wieloma prestiżowymi nagrodami, a zwieńczeniem była Nagroda Nobla.

Noblista ma polskie korzenie – jego ojciec urodził się w przedwojennej Polsce na Wileńszczyźnie, jednak w czasie drugiej wojny światowej został deportowany jako robotnik przymusowy do III Rzeszy, a stamtąd wyemigrował do USA. W trakcie wizyty w Polsce noblista potwierdził, że stara się o polskie obywatelstwo (choć formalnie jest to wniosek o przywrócenie go). Jak wspomniał, chciałby w ten sposób oddać hołd swoim polskim przodkom. Dodał, że traktuje to jako szansę, aby dołożyć „choćby niewielką cegiełkę” do rozwoju polskiej nauki i pozycji Polski w świecie.

Serwis Nauka w Polsce objął patronatem medialnym wydarzenia związane z wizytą prof. Victora Ambrosa w Polsce. (PAP)

Joanna Morga, fot. Arthur Petron, CC BY-SA 4.0, via commons.wikimedia.org

Data publikacji: 14.03.2026 r.