Do zdjęcia we wnętrzu opuszczonego szpitala psychiatrycznego pozuje lider zespołu - doktor Piotr Pięta
Według szacunków, podanych na wrześniowej konferencji RPO w Warszawie, w Polsce ponad 300 tys. osób żyje z chorobą Alzheimera, a za 30 lat liczba ta się potroi. Wciąż jednak brak skutecznych leków dla takich chorych. Być może to się zmieni dzięki badaniom prowadzonym w Instytucie Chemii Fizycznej PAN w Warszawie.
Naukowcy z zespołu dr. Piotra Pięty pokazali, w jaki sposób wielkość cząsteczek złożonych z beta-amyloidu wpływa na sposób ich oddziaływania z błonami komórkowymi, a co za tym idzie, jak modyfikuje przebieg choroby Alzheimera. Kolejnym krokiem ma być testowanie w tym modelu potencjalnych leków.
Badacze z IChF pracują na syntetycznych, modelowych błonach komórkowych, zbudowanych najprościej jak można sobie wyobrazić, ale jednocześnie podobnych do tych, jakie można znaleźć w ludzkim mózgu. Błony te składają się tylko z mieszaniny fosfolipidów (bez receptorów i innych białek błonowych) i dzięki temu umożliwiają badaczom skupienie się wyłącznie na tym, jak rozmaite cząsteczki wpływają na barierę zapewniającą trwałość komórek – opisano w komunikacie IChF PAN przesłanym PAP.
– Chcieliśmy się dowiedzieć, co cząsteczki beta-amyloidu tak naprawdę robią z tymi błonami, czy one się osadzają na ich powierzchni, czy je niszczą, czy rozpuszczają, a jeśli rozpuszczają, to dlaczego – wyjaśnia dr Pięta, cytowany w komunikacie.
Dodaje, że odpowiedzi na te pytania dopiero się pojawiają. – Udało się kontrolować wielkość oligomerów, czyli niedużych cząsteczek złożonych z kilku amyloidów, i dzięki temu mogliśmy sprawdzić, w jaki sposób ta wielkość wpływa na mechanizm ich oddziaływania z modelową błoną – opisuje dr Pięta. W początkowych badaniach nad alzheimerem, badano mózgi osób chorych, a w zasadzie już zmarłych na tę chorobę. W mózgach znajdowano złogi zbudowane z długich nici – fibryli – i przez wiele lat uważano, że to te fibryle są głównym czynnikiem patogennym. Ostatnie badania, w tym te prowadzone przez dr. Piętę, pokazują jednak coś innego. To nie długie fibryle są winowajcą, lecz raczej ich prekursory, oligomery beta-amyloidu.
Amyloidy są produkowane w sposób ciągły u każdego z nas z białek błonowych; są odcinane enzymatycznie. Problem się pojawia, gdy przestają działać mechanizmy regulujące ich ilość i „wygląd” – przypomniano w komunikacie.
Jak wyjaśniają badacze, nietoksyczne amyloidy zawierają 39-43 aminokwasy, a ich drugorzędowa struktura to alfa-helisa (kształt nieco przypominający łańcuch DNA). Te „niedobre”, zmienione, przypominają raczej harmonijki. Najgorsze są takie, które mają 42 aminokwasy.
– Za pomocą mikroskopii sił atomowych przeprowadziliśmy dwa typy pomiarów, jeden dla cząsteczek małych o średnicy ok. 2 nm, a drugi dla nieco większych – o średnicy ok. 5 nm. – wyjaśnia dr Pięta. – Okazało się, że małe oligomery działają zupełnie inaczej niż duże.
Duże, po osadzeniu na błonie agregują tworząc długie fibryle. Wszystkie zjawiska, które przebiegają z ich udziałem, zachodzą na powierzchni modelowej błony komórkowej i nie prowadzą do jej zniszczenia.
To małe oligomery niszczą błonę. – Na początku tworzą w niej różnych rozmiarów i kształtów dziury – opisuje naukowiec. – Po utworzeniu dziury małe oligomery wnikają do wnętrza błony i wraz z cząsteczkami fosfolipidów błonowych tworzą globularne micele. Te micelarne kompleksy dyfundują na zewnątrz i w ten sposób usuwają fosfolipidy z błony prowadząc do jej rozpuszczania. Mechanizm oddziaływania z błoną zmienia się wraz ze zmianą wielkości oligomeru, lecz w przypadku obu badanych przez nas amyloidów wywołuje spadek trwałości mechanicznej błony o ok. 50 proc.”
Dr Pięta precyzuje, że zarówno małe, jak i duże oligomery są toksyczne, choć mechanizm ich działania jest inny. – Nasze badania wyjaśniają te mechanizmy i godzą sprzeczne raporty publikowane w literaturz – wskazuje i zaznacza, że jego zespół na razie wyjaśnia tylko podstawowe mechanizmy.
– Ale w kolejnym etapie naszych badań dołożymy do tego układu cząsteczki leków i sprawdzimy, które z nich potrafią modyfikować oddziaływanie amyloidu z błoną, a zatem, być może, i przebieg choroby. Podejmiemy badania cząsteczek, które np. mogłyby zdezaktywować beta-amyloid przyczepiając się do niego, zanim zniszczy błonę – zapowiada.
Dodaje, że zespół rozpoczął już współpracę z farmaceutami i biochemikami. – Możemy im zasugerować, czy ich leki oddziałują z amyloidami, a jeżeli tak, to na jakim poziomie i jak powinny się zachowywać, żeby np. podwyższać trwałość błony komórkowej – podsumowuje naukowiec.
agt/
Info: PAP – Nauka w Polsce, fot. IChF PAN, Grzegorz Krzyżewski
Data publikacji: 18.10.2019 r.
